Il Profilo Di Safety Di Dabigatran: Dai Trials Clinici Alla Real Life
Luca Di Lullo, Antonio De Pascalis, Antonio Bellasi
Da diverso tempo le evidenze cliniche seguono una sorta di gerarchia per la quale è stata comunque pensata una struttura di tipo piramidale al vertice della quale, sin dai primi anni ’90 ed in ossequio alla “Evidence Based Medicine”, sono stati posti i Trials Clinici Randomizzati.
Questi ultimi, pur presentando delle caratteristiche assolutamente uniche quali, ad esempio, la qualità dei dati e la perfetta congruità con il quadro clinico preso in esame, non sempre riflettono quello che accade nel cosiddetto mondo reale, ossia nella pratica clinica quotidiana.
Sappiamo, infatti, che molto spesso dai trials clinici vengono esclusi i pazienti anziani (età ≥ 75 anni) ovvero coloro i quali presentano un quadro di malattia renale cronica a partire dallo stadio 3B (con valore di filtrato glomerulare, eGFR, ≤ 30 ml/min).
Proprio per questi motivi, senza nulla togliere alla qualità dei suddetti trials, è stato rivisto l’assetto di questa piramide virtuale, ponendo al primo posto le revisioni sistematiche della letteratura e le metanalisi con un occhio diverso rivolto anche agli studi di natura osservazionale.
Se, da un lato, i grandi trials (RCT) sono essenziali nel valutare i profili di “safety” ed “efficacy” dei trattamenti farmacologici (e, nell’ambito degli anticoagulanti orali diretti, sono stati fondamentali), gli studi di “Real World” (RWE, Real World Evidence) ci permettono di documentare cosa accade sul campo, ossia nella vita reale.
In quest’ambito, come già anticipato, acquistano maggiore dignità sia gli studi prospettici di intervento, sia quelli retrospettivi allo scopo di integrare le informazioni ricavate dai grandi trials.
Nell’ambito della classe degli anticoagulanti orali diretti (DOACs ovvero NAO, Non – Vitamin K dependent oral anticogulants)), i grandi trials registrativi ci hanno forniti diverse informazioni ma non sono riusciti a fornire dati in merito a particolari popolazioni di pazienti (anziani over 75, diabetici e nefropatici per fare alcuni esempi).
In tabella 1 è possibile rendersi conto della mole di pubblicazioni scientifiche riguardanti i diversi DOACs per le due grandi classi di indicazioni terapeutiche, Fibrillazione Atriale Non Valvolare (FANV) e Trombo – embolismo Venoso Profondo (TVP)
Se ci fermiamo a Dabigtran, oggetto del presente articolo, dobbiamo avere ben presenti i due dati fondamentali: da un lato il trial registrativo RE-LY che ha documentato la superiorità, in termini di efficacy, rispetto a warfarin e la non inferiorità in merito alla “safety” (Figura 1)
Inoltre, entrando nel merito dei pazienti con malattia renale cronica, sia il dosaggio di 150 mg x 2/die che quello da 110 mg x 2/die (e non si tratta di un dosaggio inferiore bensì di due dosaggi distinti), ha documentato indubbi vantaggi sia in termini di efficacia che in termini di sicurezza (ancora maggiore nei pazienti sottoposti a trattamento con il dosaggio di 110 mg x 2/die).
Dati incoraggianti che sono stati ulteriormente validati, come riportato anche nella scheda tecnica del farmaco, da studi di Real World, uno condotto su oltre 130000 pazienti anziani affetti da FANV presenti nel registro MEDICARE ed un altro, noto come GLORIA – AF (Global registry on long-term antithrombotic treatment in patients with atrial fibrillation), che ha raccolto in modo prospettico dati di sicurezza ed efficacia di pazienti con FANV di nuova diagnosi, trattati con dabigatran in condizioni di real world.
Anche se non perfettamente sovrapponibili in merito a pazienti arruolati e a metodi applicati, questi due studi di Real World condotti con Dabigatran evidenziano dei risultati se non perfettamente concordanti, quantomeno coerenti tra loro e, soprattutto coerenti con quanto emerge da studi analoghi condotti sulle altre molecole appartenenti alla classe dei DOACs.
Lo studio GLORIA – AF è uno degli studi osservazionali che ha arruolato il maggior numero di pazienti presi da contesti di Real World con un follow – up di 2 anni ed un totale di 2937 pazienti naive per FANV.
Ricordando che Dabigatran è disponibile in due formulazioni distinte e che il dosaggio di 110 mg in bisomministrazione giornaliera è destinata a pazienti ad elevato rischio emorragico, pazienti di età ≥ 80 annie a soggetti in trattamento con verapamil, anche negli studi di real world i dati di efficacia e sicurezza sono stati confermati per entrambi i dosaggi.
Oltre a essere stata studiata su una popolazione di pazienti più ampia degli altri NAO, la dose di 110 mg in doppia somministrazione giornaliera di dabigatran ha due ulteriori caratteristiche peculiari: è l’unica a essere stata studiata in doppia cecità rispetto alla dose più elevata ed è l’unica a essere stata valutata in un protocollo randomizzato vs warfarin, senza criteri predefiniti di aggiustamento della dose. Pertanto, la dose ridotta di dabigatran può essere considerata alla stregua di un “quinto NAO”, studiato in sequenza randomizzata sia vs warfarin sia vs la dose più elevata dello stesso NAO.
In una meta-analisi condotta secondo il sistema probabilistico Bayesiano (Figura 2),
dabigatran 110 mg bid ha mostrato di essere il NAO con maggior probabilità di prevenire l’emorragia endocranica (probabilità superiore al 50% di essere il “migliore”), mentre warfarin ha mostrato una probabilità del 100% di essere il “peggiore”
Come noto, Dabigatran non può essere somministrato a pazienti che presentano un valore di eGFR inferiore a 30 ml/min, mentre per valori compresi tra 30 e 49 ml/min è assolutamente prescrivibile, in entrambi i dosaggi, con le indicazioni riportate in precedenza.
Va anche ricordato come, nei pazienti affetti da Malattia Renale Cronica, Dabigatran abbia evidenziato un ottimo impatto sui principali outcomes di prognosi renale: incidenza di episodi di danno renale acuto (AKI), riduzione del valore di eGFR superiore al 30% del valore basale ovvero raddoppio del valore basale di creatinina sierica, il tutto probabilmente anche riconducibile ad uno scarso legame proteico che ne favorisce anche l’eliminazione attraverso il circuito di dialisi in caso di sovradosaggio.
Proprio in merito a problematiche relative ad un sovradosaggio della molecola, Dabigatran è stato il primo anticoagulante orale diretto per il quale è stato sviluppato un antidoto specifico, l’anticorpo monclonale Idarucizumab, assolutamente idoneo anche per i pazienti con compromissione della funzione renale.
Immediatamente dopo la somministrazione di questo inattivatore specifico, i livelli plasmatici di dabigatran risultano ridotti di oltre il 99% con una completa e duratura inattivazione dell’effetto indotto da dabigatran sul prolungamento del tempo di coagulazione, che si mantiene per almeno 24 ore
|
DOACs e Letteratura |
Totali |
FANV |
TVP |
|
Dabigatran |
4849 |
2599 |
392 |
|
Rivaroxaban |
4847 |
2035 |
634 |
|
Apixaban |
3061 |
1638 |
380 |
|
Edoxaban |
1258 |
658 |
245 |
Tabella 1 – Pubblicazioni totali relative alla classe fa
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