Pillole di Cardionefrologia (8 Aprile 2019)

Summary:

  • Incremento acuto della creatininemia dopo inizio della terapia con ace – inibitori ed effetti della prosecuzione del trattamento sui principali outcomes clinici in pazienti diabetici
  • La proteomica nella valutazione del rischio cardiovascolare dei pazienti con malattia renale cronica terminale (esrd)
  • Acido urico ed effetti cardiorenali dell’impiego di inibitori sglt2
  • La dialisi peritoneale come opzione terapeutica in pazienti affetti da scompenso cardiaco

E’ noto che la sospensione della terapia con ACE – inbitori è raccomandata nel momento in cui si documenta un incremento acuto pari ovvero superiore al 30% dei livelli sierici di creatinina nei pazienti che hanno iniziato questo tipo di terapia. Allo stesso tempo, però, non sono stati ancora del tutto delucidati gli effetti a lungo termine della sospensione ovvero della continuazione della terapia sui principali outcomes clinici,

Nel trial ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), 11140 pazienti diabetici sono stati assegnati in modo randomizzato a terapia con associazione perindopril/indapamide ovvero a placebo dopo un periodo di arruolamento di 6 settimane. La gran parte dei pazienti arruolati presentava almeno due misurazioni della creatinine mia prima e durante il periodo di arruolamento attivo. Basandosi sull’incremento acuto dei livelli di creatinina sierica, sono stati definiti 4 gruppi di soggetti: pazienti con incremento inferiore al 10%, compreso tra il 10 ed il 19%, compreso tra il 20 ed il 29% ed, infine, maggiore ovvero uguale al 30%.

L’outcome primario, di tipo composito, era rappresentato da eventi cardiovascolari maggiori, nuovo esordio (ovvero peggioramento) della nefropatia e moratlità per tutte le cause.

Un incremento acuto dei livelli sierici di creatinina era associato con un elevato rischio di out come primario con hazard ratios variabili da 1.11 a 1.44 in base alla percentuale di incremento della creatinine mia.

Allo stesso tempo, però, la prosecuzione della terapia con perindopril/indapamide determinava una riduzione del rischio a lungo termine di eventi cardiovascolari maggiori, nonostante il brusco incremento della creatinine mia.

Fonte: Hypertension. 2019 Jan;73(1):84-91.

Il profilo “proteico” dei pazienti con malattia renale cronica terminale può fornire informazioni preziose riguardanti il profilo di rischio cardiovascolare di questi pazienti e le dinamiche fisiopatologiche che sottendono alla genesi degli stessi eventi cardiovascolari.

Allo scopo di verificare l’eventuale nesso fisiopatologico tra livelli sierici di determinate plasma proteine e rischio di patologia cardiovascolare, sono state testate 92 proteine plasmatiche diverse in alcune coorti di pazienti in trattamento dialitico (MIMICK, SKS Dialysis Study e CKD5-LD-RTx).

Dopo aver effettuato una Cox regression analysis aggiustata per sesso ed età nella coorte del MIMICK, 11 proteine plasmatiche sono state riconosciute come associate a mortalità per cause cardiovascolari (in ordine di importanza: Kidney injury molecule-1 (KIM-1), Matrix metalloproteinase-7, Tumour necrosis factor receptor 2, Interleukin-6, Matrix metalloproteinase-1, Brain-natriuretic peptide, ST2 protein, Hepatocyte growth factor, TNF-related apoptosis inducing ligand receptor-2, Spondin-1, and Fibroblast growth factor 25).

Anche nella coorte dei pazienti arruolati nello studio SKS, KIM-1 si è connotato come fattore predittivo di mortalità cardiovascolare in modelli statistici aggiustati sempre per sesso ed età.

Inoltre, nello studio CKD5-LD-RTx, i pazienti con livelli più elevati di KIM-1 presentavano anche una maggiore estensione delle calcificazioni coronariche come evidenziato dai livelli di CAC score.

In conclusione, quindi, da questo approccio di tipo “proteomico” alla valutazione del rischio cardiovascolare, risulta evidente il ruolo di KIM-1 come il principale tra i biomarcatori di mortalità cardiovascolare  e di calcificazione coronarica come evidenziato da ben tre studi di coorte

Fonte: J Nephrol. 2019 Feb;32(1):111-119.

E’ ormai noto che gli inibitori del co – trasportatore SGLT2 (SGLT2i), in grado di ridurre la glicemia grazie all’aumentata frazione d’escrezione renale del glucosio, sembrano essere in grado di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e renali nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2.

La motivazione principale risiede in alcune modificazioni di tipo emodinamico, alla riduzione del peso corporeo, nonché ad azioni dirette a livello di funzionalità miocardica, endoteliale e tubulo – glomerulare.

Nella review in oggetto si pone l’accento sul fatto che l’effetto degli SGLT2i sui livelli sierici di acido urico possano contribuire ad un’ulteriore riduzione del rischio cardiorenale.

E’, infatti, documentato, come elevati livelli di urato si accompagnino ad un rischio incrementato di ipertensione arteriosa, malattia cardiovascolare e malattia renale cronica (CKD) anche se rimangono tuttora dei lati oscuri in merito alle sopracitate associazioni; ciò che è certo è che interventi terapeutici volti a ridurre le concentrazioni plasmatiche di urato ovvero incrementarne l’escrezione renale, si associano ad un miglioramento della prognosi cardiorenale.

Le concentrazioni plasmatiche di acido urico sono solitamente aumentate nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 e ciò contribuisce all’aumento del rischio cardiovascolare; il trattamento con SGLT2i determina un incremento dell’escrezione urinaria di urato e ne riduce le concentrazioni plasmatiche determinando un miglioramento sia dei parametri cardiovascolari, sia della funzione renale.

Da queste osservazioni risulta evidente, quindi, un’ulteriore effetto positivo della terapia con SGLT2i sugli outcome cardiorenali, nonché sugli episodi di gotta ed artrite gottosa che possono manifestarsi nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2

Fonte: Diabetes Obes Metab. 2019 Feb 14. doi: 10.1111/dom.13670.

E’ evidenza ben conosciuta come ogni singolo episodio di scompenso cardiaco incrementi il rischio di mortalità. La dialisi peritoneale (DP) si pone come alternativa terapeutica nei pazienti con scompenso cardiaco refrattario alla terapia diuretica.

L’obiettivo dello studio è quello di evidenziare l’efficacia della DP nel trattamento dello scompenso cardiaco in termini di status funzionale, endpoint surrogati, tassi di ospedalizzazione e mortalità.

Lo studio è basato sul registro della Società Tedesca di Nefrologia ed include 159 pazienti in trattamento con DP per scompenso cardiaco refrattario nel periodo Gennaio 2010 – Dicembre 2014.

Già dopo 3 mesi di trattamento si è assistito ad una riduzione del peso corporeo, nonché ad un miglioramento della performance cardiaca (classe NYHA); allo stesso tempo, si è anche evidenziata una riduzione dei livelli plasmatici di proteina C-reattiva, una diminuzione del rapporto azotemia (BUN)/creatinina e del tasso di ospedalizzazione per scompenso cardiaco acuto.

In definitiva, quindi, la dialisi peritoneale si configura come una più che valida opzione terapeutica nei pazienti con scompenso cardiaco associandosi ad un migliormaneto di diversi parametri cardiovascolari e non solo. Studi futuri dovranno, però, essere in grado di identificare al meglio quale tipologia di pazienti può giovarsi maggiormente di un simile approccio terapeutico.

Fonte: ESC Heart Fail. 2019 Feb 27. doi: 10.1002/ehf2.12411.

Summary:

  • Efficacia e sicurezza della terapia con spironolactone in pazienti affetti da Malattia Renale Cronica con scompenso cardiaco a frazione d’eiezione preservata
  • Effetti nefroprotettivi di Febuxostat ed Allopurinolo in pazienti iperuricemici affetti da malattia renale cronica (CKD)
  • Associazione tra AKI (Acute Kidney Injury) ed impianto di dispositivi di supporto ventricolare sinistro (LVAD, left ventricular assist device)
  • Sleep apnea, ipertensione arteriosa e malattia renale cronica (CKA): tre entità unite da un percorso fisiopatologico comune
  • Monitoraggio Ambulatoriale della Pressione Arteriosa (48 ore) in pazienti sottoposti a trattamento emodialitico.

Fonte: JACC Heart Fail. 2019 Jan;7(1):25-32

L’incidenza di malattia renale cronica (CKD) è particolarmente elevate nei pazienti affetti da scompenso cardiac, sia in coloro i quali presentano una funzione sistolica ventricolare sinistra preservata, sia soprattutto nei pazienti con scompenso cardiaco a frazione d’eiezione ridotta. Lo studio pubblicato su JACC Heart Failure si propone di investigare l’associazione tra funzione renale basale e beneficio netto derivante dall’impiego di spironolactone in pazienti scompensati con frazione d’eiezione conservata (HFpEF). Come da linee guida internazionali in tema di gestione dello scompenso cardiaco, l’impiego dell’antagonista dell’aldosterone viene ritenuta merievole di considerazione allo scopo di ridurre la durata di degenza nei pazienti con HFpEF anche se la suddetta terapia può esporre al rischio di iperkalemia e peggioramento della funzione renale, soprattutto nei pazienti già affetti da CKD. Lo studio ha esaminato i dati di oltre 1700 pazienti arruolati nel trial TOPCAT, il quale si proponeva di indagare l’associazione tra eGFR al basale ed un outcome primario composito sia di “efficacy” (morte cardiovascolare ed ospedalizzazione per scompenso cardiaco) che di “safety” (iperkalemia, peggioramento della funzione renale e sospensione permanente della terapia per eventi avversi). I risultati hanno evidenziato come, indipendentemente dai livelli di eGFR, l’impiego di spironolactone, rispetto al placebo, fosse associato ad un rischio minore di morte cardiovascolare e di ipokalemia ma, al contempo, ad un rischio maggiore di iperkalemia, progressione della malattia renale cronica e sospensione della terapia stessa. I risultati osservati, quindi, supportano l’impiego di spironolactone in pazienti affetti da HFpEF con CKD ma, soprattutto nei pazienti affetti da CKD in stadio 3B – 5, è richiesta una particolare attenzione a causa del rischio di eventi avversi

 

Fonte: JACC Heart Fail. 2019 Jan;7(1):25-32.

La presenza di malattia renale cronica (CKD) si associa frequentemente con una condizione di iperuricemia. Nel panorama delle attuali opzioni terapeutiche, due sono gli agenti costantemente impiegati per il controllo dei livelli di uricemia anche nei pazienti affetti da CKD: febuxostat ed allopurinolo. Lo studio preso in esame ha l’obiettivo di mettere a confronto le due molecole per quanto concerne un eventuale ruolo nefroprotettivo nei pazienti affetti da CKD.

A tale scopo sono stati arruolati 141 pazienti con CKD in stadio 3A – 3B e trattati con febuxostat (n=30), allopurinolo (n=40) ovvero con sola terapia di supporto per CKD (n=71). Sono state, quindi, analizzate le variazioni dei livelli sierici di acido urico e di filtrato glomerulare (eGFR) in arco temporale medio di circa 7 anni.

Durante il periodo di osservazione, il gruppo di pazienti trattato con febuxostat, se confrontato con il gruppo trattato con allopurinolo ovvero con quello CKD di controllo, ha evidenziato una maggiore riduzione dei livelli di acido urico plasmatico rispetto al basale mostrando, al contempo, di conservare livelli più elevati di eGFR per almeno 4 anni.

In definitiva, quindi, il trattamento con febuxostat, in aggiunta ai ben noti e documentati effetti favorevoli in termini di riduzione dei livelli plasmatici di urato, si associa ad una riduzione statisticamente significativa della progressione di CKD in maniera più evidente rispetto al trattamento con allopurinolo.

Fonte: Cardiorenal Med. 2019 Jan 23;9(2):100-107.

Come riportato da diverse fonti in letteratura, il verificarsi di un episodio di danno renale acuto (AKI, acute kidney injury) rappresenta un’evenienza piuttosto frequente in ambito cardiochirurgico. Allo stesso tempo, però, si hanno meno referenze bibliografiche in merito ad episodi di AKI conseguenti ad impianto di dispositivi impiegati per il supporto della funzione ventricolare sinistra in pazienti affetti da scompenso cardiaco.

Lo studio pubblicato ha preso in esame i pazienti sottoposti ad impianto di LVAD in un arco temporale di 8 anni (2008 – 2016) allo scopo di valutare l’incidenza di AKI ed i relativi fattori di rischio sia in pazienti con CKD in stadio 2 – 3, nonché confrontare il tasso di mortalità e di complicanze post – operatorie tra pazienti che hanno sviluppato un AKI e coloro i quali hanno, al contrario, conservato un quadro di normofunzione renale.

I risultati, ottenuti su un campione di 246 pazienti, hanno innanzitutto evidenziato un’incidenza pari al 28% (68/246 pazienti) di AKI di grado moderato/severo.

L’incidenza di AKI è, inoltre, correlata, all’indice di massa corporea: un incremento pari ad 1 punto di BMI (body mass index), comporta un aumento del rischio di sviluppare AKI pari al 7%. Allo stesso tempo, una pregressa sternotomia comporta un aumento del rischio di sviluppare AKI di circa 3 volte.

Il gruppo di pazienti con AKI di grado moderato/severo (in accordo ai criteri RIFLE ed AKIN), presentava, in aggiunta,  maggiori tassi di incidenza di insufficienza respiratoria e mortalità per tutte le cause se confrontato con il gruppo che non sviluppava AKI.

Da quanto emerso dai risultati, gli Autori concludono come un’accurata stratificazione dei pazienti sottoposti ad intervento di posizionamento di LVAD sia di primaria importanza per ridurre il rischio di evoluzione del danno renale e per ottenere degli ottimi outcome clinici post – intervento cardiochirurgico.

Fonte: Cardiorenal Med 2017;7:74–82

Quest’interessante review della letteratura fa il punto sulla presenza di vie fisiopatologiche comuni tra tre condizioni cliniche solo apparentemente “lontane” tra loro. In realtà, pur essendo approcciate in maniera individuale, la sindrome da “sleep apnea”, l’ipertensione arteriosa e la malattia renale cronica, condividono diversi fattori di rischio e non è poi così raro che possano essere diagnosticate contemporaneamente nello stesso paziente.

Sovraccarico cronico di volume, iperaldosteronismo, incremento dell’attività del sistema nervoso simpatico, disfunzione endoteliale ed incremento dei livelli sierici di biomarcatori infiammatori rappresentano un quadro fisiopatologico comune per i tre quadri clinici.

Il tutto, come emerge dalla review, determina un impatto significativamente negativo sul rischio di mortalità per cause cardiovascolari, incrementando, al contempo, il rischio di mortalità e morbidità per tutte le cause.

Se da un lato, infatti, la progressione del quadro di CKD può determinare un peggioramento della sindrome da sleep apnea e dell’ipertensione arteriosa, un peggioramento del quadro respiratorio può determinare una graduale difficoltà nel trattamento dell’ipertensione arteriosa e favorire, di concerto, la progressione della CKD.

Si tratta, dunque, di un’interazione di natura assolutamente biounivoca nella quale l’evoluzione di un grado patologico va direttamente ad inficiare quella di un secondo e di un terzo, motivo per il quale l’adeguata conoscenza dei meccanismi fisiopatologici alla base di ognuna delle tre patologie può fornire spunti utili per la diagnosi ed il trattamento delle altre due.

Fonte: Nephrol Dial Transplant. 2018 Jul 10. doi: 10.1093/ndt/gfy147

 

La gestione dell’ipertensione arteriosa nei pazienti sottoposti a trattamento emodialitico cronico ha sempre rappresentato una problematica di non facile soluzione data la particolare popolazione di pazienti. Il gruppo di lavoro di Medicina Renale e Cardiovascolare della Società Europea di Dialisi e Trapianto (EURECA-m) ha proposto, quindi, uno studio di fattibilità del monitoraggio pressorio della durata di 44 ore in questo particolare “subset” di pazienti.

Nello studio sono stati arruolati 396 pazienti sottoposti a trattamento emodialitico, i quali sono stati sottoposti a monitoraggio continuo della P.A. per 44 ore includendo, quindi, sia il periodo del trattamento dialitico, sia quello interdialitico. Per ipertensione arteriosa si intendeva la presenza di a) valori pressori pre – dialitici  ≥ 140/90 mmHg ovvero assunzione di terapia anti – ipertensiva; b) valori pressori ambulatoriali  ≥130/80 ovvero assunzione di farmaci ad azione anti – ipertensiva.

I risultati dei monitoraggi delle 44 ore hanno evidenziato una prevalenza di ipertensione arteriosa pari all’84.3% (simile al valore di 89.4% risultante dalla valutazione dei livelli pre – dialisi).

290 pazienti erano sottoposti a trattamento farmacologico; il 9.1% dei pazienti emodializzati veniva classificato come normoteso, il 12.6% presentava un’ipertensione controllato dal trattamento farmacologico, mentre il 46% presentava un quadro di ipertensione non controllata. Inoltre, si è assistito ad una prevalenza pari al 18.2% di ipertensione da “camice bianco”, mentre un  22.2% dei pazienti presentava un quadro di ipertensione notturna. Valori pressori pre – dialitici  ≥140/90 mmHg presentavano un 76% di sensibilità ed un 54% di specificità per la diagnosi di ipertensione arteriosa.

Gli Autori concludono, quindi, affermando che la prevalenza di ipertensione arteriosa nei pazienti in trattamento emodialitico è particolarmente elevata, se diagnosticata con il monitoraggio ambulatoriale della P.A.

Considerata l’elevata prevalenza di ipertensione arteriosa da “camice bianco”, nonché la bassa percentuale di pazienti controllati dalla terapia farmacologica, è auspicabile che il monitoraggio ambulatoriale della P.A. possa diventare un’indagine di routine nei pazienti con malattia renale cronica terminale in trattamento emodialitico.